Rafael Caro Quintero fue uno de los fundadores de la primera organización criminal mexicana dedicada al narcotráfico, el Cártel de Guadalajara, que fue fundado en 1978.
Al lado de Caro Quintero, estaban Miguel Ángel Félix Gallardo, líder de la organización, así como Ernesto Fonseca Carrillo, "Don Neto".
A ellos se les considera como los primeros narcotraficantes del país.
El Cártel de Guadalajara operó en nueve estados del norte del país, entre ellos Baja California, Chihuahua, Sinaloa, Sonora y Jalisco.
Se presume que traficaban a Estados Unidos varias cantidades de marihuana y cocaína al mes, logrando ganancias hasta por 5 mil millones de dólares al año.
El poder económico que logró este cártel permitió sobornar a algunas autoridades para realizar sus operaciones. Este cártel se alió con narcotraficantes colombianos para consolidar el trasiego de cocaína.
En 1985 se registró un momento clave para esta organización, el agente de la DEA, Enrique "Kiki" Camarena se infiltró en el cártel, pero la ser descubierto fue asesinado, Junto con el piloto mexicano Alfredo Zavala. Este homicidio volcó todo el aparato de seguridad tanto de México como de Estados Unidos en la búsqueda de los responsables.
La caída de este cartel comenzó ese mismo año, cuando fue detenido Rafael Caro Quintero y Ernesto Fonseca Carrillo.
Finalmente, en 1989 fue detenido el líder Miguel Ángel Félix Gallardo los tres fueron encontrados culpables del homicidio de Enrique Camarena.
Los negocios del Cártel de Guadalajara quedaron en manos de los subalternos, quienes con los años crearon otros carteles y se disputaron las plazas, se trata de Amado Carrillo, Joaquín Guzmán Loera, Ismael Zambada, Juan José Esparragoza Moreno y los hermanos Arellano Félix.