El origen de San Luis Rio Colorado se.remonta en 23 de Agosto de 1540 cuando los españoles tuvieron su primer encuentro con la etnia cucapa.
Con el pasar de los años, mientras Hernan Cortez nombró a "La Paz" en Baja California, otros españoles organizaron un viaje hasta el Rio Colorado, donde soltaron animales que llevaban consigo, provocando la muerte de 105 personas y donde solo una mujer sobrevivio.